2026年1月21日，美國約翰霍普金斯大學Erika L. Pearce、Daniel J. Puleston團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS"的研究性論文。該研究證實，脫氧羥腐胺合成酶（Deoxyhypusine synthase：DHPS）是單核細胞向組織駐留巨噬細胞（Tissue-resident macrophage：RTM）分化及維持所必需的關鍵酶。DHPS介導了翻譯起始因子5A（eukaryotic translation initiation factor 5A：eIF5A）的亞精胺（Spermidine）依賴性羥腐胺修飾（hypusination）。在髓系細胞特異性敲除DHPS的小鼠（Dhps-ΔM小鼠）中，研究者觀察到跨多種組織：包括腹膜、肺、肝、心臟、腦、脾臟和腎臟的成熟RTM存在全局性缺陷。這些組織中盡管存在F4/80陽性的巨噬細胞，但缺乏TIM-4、Siglec-F、CX3CR1等標志性RTM亞群。這種缺陷并非由于巨噬細胞缺失，而是表現為向成熟RTM表型分化的阻滯。從而系統的揭示了脫氧羥腐胺合成酶（deoxyhypusine synthase, DHPS）在單核細胞向組織駐留巨噬細胞（RTM）分化及其穩態維持中的核心調控作用。

組織駐留巨噬細胞（RTM）幾乎存在于機體所有組織，其大多數在胚胎發育初期已經定植，其分化過程及長期組織駐留依賴特定的分子網絡調控機制。正常狀況下，通過局部自我更新，并通過清除死亡細胞和碎片來調節組織穩態。但是，在組織損傷應激時，骨髓來源的單核細胞進入組織并分化為RTM，以修復組織并補充生態位中的巨噬細胞。控制單核細胞向RTM轉變以及跨多個不同組織成熟RTM維持的普適性細胞內在機制尚不清楚。該研究正是試圖找到單核細胞向組織駐留巨噬細胞轉變的開關。

多胺（Polyamines）是一類含有兩個或多個氨基的脂肪族含氮化合物，主要包括以下三種：?腐胺?（Putrescine, Put），?亞精胺?（Spermidine, Spd），?精胺?（Spermine, Spm）。其生物合成以鳥氨酸和精氨酸為前體，通過鳥氨酸脫羧酶與精氨酸脫羧酶催化生成腐胺，后續經氨丙基轉移形成亞精胺和精胺。

亞精胺（Spermidine），是顯微鏡之父的列文虎克于1678年在觀察精液（Sperm）樣本的過程中發現。200年后被德國科學家Ladanburg正式命名Spermidine。亞精胺（Spermidine）是真核翻譯起始因子5A (eIF5A)保守賴氨酸(K50)殘基羥丁賴氨酸修飾（hypusination）的關鍵前體。Hypusine于1971年First從牛腦提取物中分離出來。Hypusine是真核翻譯起始因子5A (eIF5A)賴氨酸殘基通過脫氧hypusine合酶(DHPS) 和脫氧hypusine羥化酶(DOHH) 的酶促反應生成的。elF5A是目前已知的在保守賴氨酸殘基處進行翻譯后修飾生成Hypusine的only蛋白。

多胺生物合成與eIF5a羥脯氨酸化途徑

研究人員首先構建了LysM-Cre介導的髓系特異性Dhps基因敲除小鼠（Dhps-ΔM），實現單核細胞及巨噬細胞譜系中DHPS蛋白的條件性缺失。聯合Rosa26-YFP報告系統與CX3CR1-CreERT2誘導型重組系統，通過他莫昔芬誘導實現時空特異性基因敲除，并示蹤單核細胞來源巨噬細胞的譜系命運。采用流式細胞術定量分析腹腔、肺、肝、心、腦、脾、腎等組織中巨噬細胞亞群的分布，評估DHPS缺失對組織駐留巨噬細胞（tissue-resident macrophage, RTM）穩態的影響。

DHPS缺失導致全身性組織駐留巨噬細胞（RTM）數量顯著減少

研究人員尋找DHPS缺失導致全身性組織駐留巨噬細胞（RTM）數量顯著減少的原因。發現DHPS缺失的巨噬細胞中Ki67^?細胞比例顯著降低，同時cleaved caspase-3蛋白表達水平升高，這表明細胞周期進程受抑且凋亡活性增強；在IL-4刺激條件下，DHPS缺失巨噬細胞的增殖反應顯著減弱，表現為細胞數量擴增幅度及Ki67?比例均低于野生型對照。此外，骨髓嵌合體實驗顯示，Dhps-ΔM 小鼠中的 RTM 缺陷源于巨噬細胞在組織中的存活能力差，從而導致持續的單核細胞涌入。進一步，研究人員使用荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑ClodronateLiposomes（CL，貨號C-005）“騰籠換鳥"，即向小鼠氣管注射了氯膦酸脂質體（CL）以清除肺臟組織駐留巨噬細胞（RTM）：肺泡巨噬細胞（AM），騰出生態位（Niche），為了捕捉急性巨噬細胞清除后 RTM生態變化。在對照小鼠中，CL 導致巨噬細胞迅速耗竭，隨后單核細胞被招募并隨時間分化為 SIGLEC-F CD11b^low 肺泡巨噬細胞。然而在 Dhps-ΔM 小鼠中，單核細胞進入并分化為持續存在的 CD64 CD11c^+ 巨噬細胞群體，但未能重新建立局部 SIGLEC-F CD11b^low 肺 RTM 儲備。另外還可見 CD11b Ly6c^+ 單核細胞持續涌入。進一步在腹膜中驗證肺臟的發現，在對照小鼠中，腹腔注射（i.p.）CL 迅速耗竭腹膜巨噬細胞，隨后單核細胞被招募并分化為巨噬細胞。然而在 Dhps-ΔM 小鼠中，CL 處理后單核細胞在組織中持續存在，但未能重新建立局部 RTM 群體。總體來看，這些數據表明，DHPS 缺失的多種 RTM 群體的組織駐留潛力崩潰，導致持續但終究徒勞的單核細胞浸潤以恢復 RTM 儲備。

進一步的研究發現，成熟的RTM自身的持續生存也依賴于DHPS。利用CX3CR1–ERT2cre誘導性敲除系統在成年小鼠中急性刪除成熟腎臟RTM、心臟RTM和小膠質細胞中的DHPS，會導致這些已建立的RTM群體數量逐漸減少，并伴隨caspase-3活性增加，表明其生存能力受損。DHPS缺失導致的RTM分化阻滯和功能失常直接影響了組織的穩態維持。DHPS缺失的肺泡巨噬細胞清除表面活性物質的能力受損，導致小鼠隨著周齡增長出現肺泡蛋白沉積癥，并伴有肺部免疫細胞浸潤增加。體外和體內實驗均顯示，DHPS缺失的巨噬細胞對凋亡細胞和應激紅細胞的清除能力（efferocytosis）下降。在肝臟中，研究人員使用荷蘭Liposoma的ClodronateLiposomes巨噬細胞清除劑急性耗竭巨噬細胞后，DHPS缺陷小鼠表現出更嚴重的組織病理學損傷，包括充血、竇狀隙異常、內皮剝離及廣泛壞死，提示其組織穩態修復能力嚴重受損。

腹腔注射Liposoma的巨噬細胞清除劑CL快速有效的清除肝臟RTM

CL急性清除RTM后，DHPS缺陷小鼠的肝臟表現出更嚴重的組織病理學損傷，提示其組織穩態修復能力嚴重受損

總之，該研究證實，即單核細胞與組織微環境的相互作用是驅動其分化為RTM的關鍵初始步驟。多胺-羥腐胺代謝軸作為一個細胞內在的調控節點。DHPS通過催化eIF5A羥脯氨酸化修飾，選擇性促進黏附分子與信號轉導相關mRNA的翻譯，從而驅動單核細胞向功能性組織駐留巨噬細胞（RTM）的分化及其在組織中的長期駐留。DHPS缺失導致RTM分化阻滯、導致巨噬細胞滯留在未充分分化的狀態。RTM存活率下降及穩態功能喪失，最終引發組織微環境失衡與慢性炎癥。該發現揭示了跨組織保守的RTM發育核心通路，不僅深化了對巨噬細胞命運決定機制的理解，也為理解巨噬細胞在組織健康、損傷修復及衰老（亞精胺改善衰老）相關疾病中的作用提供了新的視角。靶向DHPS/eIF5A翻譯調控軸干預免疫穩態相關疾病提供了新的治療靶點。

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原始文獻

Carrizo, G.E., Lin, P., Lee, S.H. et al. The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS. Nature (2026). doi.org/10.1038/s41586-025-09972-2