2026年1月15日，由德克薩斯大學西南醫學中心仲振宇團隊，在國際頂尖期刊Science（IF=56.9）在線發表題為：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity的論文。該研究發現，肥胖（obesity）會重塑巨噬細胞的核苷酸代謝，NLRP3 炎癥小體對相同刺激表現出顯著增強的反應性，從而使炎癥反應呈現“高敏化"狀態，導致 NLRP3 炎癥小體的過度激活和炎癥失控?！案呙艋?的原因是肥胖者的巨噬細胞中的線粒體 DNA（mtDNA） 數量明顯增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成為 氧化的線粒體 DNA（ox-mtDNA） 的主要來源。當用藥物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 與 NLRP3 的結合時，肥胖相關的炎癥過度激活現象就被逆轉了。在健康的巨噬細胞中，mtDNA 合成依賴于 CMPK2 介導的核苷酸補救途徑。這是一個相對緩慢且受控的過程。然而，肥胖改變了這一規則。當負責脫氧核苷酸（dNTP） 水解的酶SAMHD1 功能受損后，細胞質中積累的 dNTP 可以通過線粒體核苷酸轉運蛋白（PNC1/2）進入線粒體。這繞過了正常的 CMPK2 依賴途徑，為 mtDNA 合成提供了大量原料。這些多余的 dNTP 涌入線粒體，驅動不受控制的 mtDNA 合成，進而產生過量的 ox-mtDNA，最終導致 NLRP3 炎癥小體的過度激活。
肥胖與多種慢性疾病密切相關，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神經退行性疾病甚至癌癥。肥胖的一個顯著特征是持續的低度炎癥。這種溫水煮青蛙的炎癥模式不斷破壞正常的生理功能，加速疾病進展。這種"無菌"炎癥是在沒有細菌或病毒感染的情況下發生的，主要由一種名為NLRP3的炎癥小體（inflammasome ）驅動。NLRP3 炎癥小體，其主要存在于巨噬細胞中，是細胞內部的危險信號的警報器。炎癥小體由胞漿內模式識別受體(PRRs)參與組裝的多蛋白復合物,是天然免疫系統的重要組成部分。炎癥小體能夠識別病原相關分子模式(PAMPs)或者宿主來源的危險信號分子(DAMPs),招募和激活促炎癥蛋白酶Caspase-1。已發現的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎性小體、NLRP3炎性小體、NLRC4炎性小體、IPAF炎性小體和AIM2炎性小體。
NLRP3炎性小體作為固有免疫的重要組分在機體免疫反應和疾病發生過程中具有重要作用。由于能被多種類型的病原體或危險信號所激活,NLRP3炎癥小體在多種疾病過程中都發揮了關鍵作用，包括最初被確認的家族性周期性自身炎癥反應，到2型糖尿病、阿爾茲海默癥和動脈粥樣硬化癥等。因此，作為炎癥反應的核心，NLRP3炎癥小體可能為各種炎癥性疾病的治療提供新的靶點 。
為了研究肥胖是否以及如何影響NLRP3的活性這個問題，研究人員比較了從瘦削和肥胖的人類志愿者以及喂食正常飲食和高脂肪飲食的小鼠體內分離出的巨噬細胞。在來自肥胖患者的巨噬細胞和喂食高脂肪飲食的小鼠巨噬細胞中，NLRP3都表現出過度活化。具體而言，肥胖個體來源的單核細胞衍生巨噬細胞（MDMs）產生更高水平的成熟IL-1β，caspase-1激活增加，細胞焦亡標志物升高。高脂飲食小鼠的骨髓源性巨噬細胞（BMDMs）和原代腹腔巨噬細胞（PMs）也表現出類似的NLRP3炎性小體超激活表型，并且這種超激活表型與肥胖個體和小鼠巨噬細胞中mtDNA豐度的增加相關。
肥胖可觸發人和小鼠巨噬細胞中NLRP3炎癥小體的過度激活
研究人員進一步通過使用溴化乙錠（EtBr）消除mtDNA或通過遺傳學方法敲除TFAM（線粒體轉錄因子A，mtDNA復制和維持的關鍵蛋白），可以抑制肥胖個體MDMs中增加的mtDNA豐度、氧化mtDNA產生以及NLRP3炎性小體的超激活。此外，預處理的8-羥基-2'-脫氧鳥苷（8-OH-dG，一種競爭性抑制氧化mtDNA與NLRP3結合的化合物）也能減輕NLRP3炎性小體的超激活。這些結果表明，肥胖誘導的mtDNA增加和氧化mtDNA的產生是NLRP3炎性小體超激活的關鍵因素。那么肥胖又如何導致巨噬細胞中mtDNA水平升高？研究在這里首先分析了DNA聚合酶 γ（POLγ，負責mtDNA復制）、mtDNA合成必需因子（線粒體單鏈DNA結合蛋白（mtSSB）、twinkel和CMPK2的表達）以及使用 CRISPR /Cas9技術在肥胖型MDMs中敲除CMPK2，發現這些基因與此并無明顯相關性。接著，他們進一步探究了肥胖是否會導致核苷酸分解代謝的失調。研究觀察到，與瘦對照組相比，肥胖個體單核細胞中的磷酸化SAMHD1（p-SAMHD1）水平升高，而SAMHD1四聚體形成減少。在肥胖個體來源的PBMC-MDMs和高脂飲食小鼠的脂肪組織相關巨噬細胞（ATMs）中也觀察到類似的SAMHD1四聚體形成缺陷和p-SAMHD1升高。這表明肥胖損害了人單核細胞中SAMHD1的功能。
研究聚焦于 dNTP 水解酶 SAMHD1。SAMHD1 是一類高度保守的核苷酸代謝調控因子，通過形成活性四聚體降解細胞內多余的脫氧核苷酸（dNTP），從而維持核苷酸池穩態。其 dNTPase 活性受到特定位點磷酸化狀態的精細調控：去磷酸化促進四聚體裝配并增強酶活性，而磷酸化則顯著抑制其功能。在健康巨噬細胞中，炎癥預激信號（如 LPS）會誘導 SAMHD1 表達上調并發生去磷酸化，該過程依賴 p21–PP2A 信號軸，被認為是在炎癥程序正式啟動前限制代謝波動、防止免疫反應失控的重要緩沖機制。然而，在肥胖狀態下，這一代謝制動回路被系統性破壞。研究發現，無論在人來源還是小鼠來源的肥胖相關巨噬細胞中，SAMHD1 的總體表達水平并未明顯下降，但其磷酸化水平顯著升高，四聚體裝配減少，dNTPase 功能受到抑制。這表明，肥胖并非通過下調 SAMHD1 的表達，而是通過改變其翻譯后修飾狀態，使其代謝剎車功能發生失效。為了驗證 SAMHD1 的功能，研究團隊敲除了小鼠和斑馬魚中的 SAMHD1 基因。結果顯示，缺乏 SAMHD1 的動物表現出 NLRP3 炎癥小體的過度激活，即使在沒有肥胖的狀態下也出現了類似的炎癥反應。
在功能上，SAMHD1功能受損導致胞質 dNTP異常積累。與健康對照相比，重度肥胖患者來源的單核/巨噬細胞在 ATP 或 nigericin 等 NLRP3 激活刺激下，表現出顯著增強的 IL-1β 釋放、caspase-1 活化及焦亡反應；而 TNF 等非炎癥小體相關炎癥因子的變化并不顯著，提示肥胖并未引起廣譜性炎癥增強，而是選擇性降低了 NLRP3 炎癥小體的激活閾值。這一現象在高脂飲食小鼠模型中得到了高度一致的驗證。因此，肥胖者體內發生了核苷酸代謝重編程，在SAMHD1功能受損后，細胞質中積累的 dNTP 可以通過線粒體核苷酸轉運蛋白（PNC1/2）進入線粒體。這繞過了正常的 CMPK2 依賴途徑，為 mtDNA 合成提供了大量原料。這些多余的 dNTP 涌入線粒體，驅動不受控制的 mtDNA 合成，進而產生過量的 ox-mtDNA，最終導致 NLRP3 炎癥小體的過度激活。
介紹：
肥胖已經成為主要的公共衛生危機，尤其在發達國家，由于其與2型糖尿病、代謝功能障礙相關脂肪肝疾病、心血管疾病、神經退行性疾病和癌癥等慢性病的密切關聯。肥胖的一個標志是持續的、低度的炎癥，這會加劇疾病的進展。然而，將肥胖與免疫功能失調聯系起來的精確分子機制仍不清楚。
原理：
The Nod-like receptor pyrin domain–containing 3（NLRP3）炎癥小體主要作用于巨噬細胞，在肥胖相關疾病中調控無菌炎癥中發揮核心作用。在無菌組織損傷或壓力下，NLRP3被損傷相關分子模式激活，觸發促炎細胞因子的產生，如白介素（IL）–1β，破壞胰島素信號，促進脂肪和肝臟炎癥，加速代謝疾病進展。雖然已知氧化線粒體DNA（ox-mtDNA）可以激活NLRP3炎癥小體，但肥胖是否以及如何影響巨噬細胞線粒體DNA和NLRP3炎癥小體敏感性，仍不十分明了。
結果：
與瘦削個體和小鼠分離的細胞相比，從肥胖個體和高脂飲食小鼠分離出的巨噬細胞存在NLRP3炎癥小體過度活化和IL-1β過高產生。這種過度活躍的表型與肥胖個體和小鼠巨噬細胞中mtDNA豐度的增加相關。肥胖誘導的線粒體DNA提升獨立于依賴胞菌體單磷酸激酶2（CMPK2）的線粒體脫氧核苷三磷酸（dNTP）救治途徑。相反，肥胖損害了SAM和含HD結構域蛋白1（SAMHD1）的功能，這是一種高度保守的dNTP水解酶，導致細胞質dNTP積累異常。這些過量的dNTP可通過核苷酸轉運體轉運到線粒體，促進線粒體DNA失控合成、過度氧化線粒體DNA產生及隨后NLRP3的過度活化。一致地，SAMHD1的基因消融導致斑馬魚和小鼠的NLRP3過度激活，并使小鼠易患肥胖驅動的代謝疾病。阻斷dNTP轉運到線粒體中，消除了肥胖個體和SAMHD1缺失小鼠巨噬細胞中NLRP3的過度激活。
結論：
我們得出結論，肥胖會重塑巨噬細胞的核苷酸代謝，從而使NLRP3炎癥小體過度激活并導致失控的炎癥，從而加速疾病進展。此外，我們還確定了SAMHD1作為巨噬細胞內在的抑制因子，可以限制NLRP3炎癥小體的激活，這一作用從魚類到人類均可觀察到，并闡明了其作用機制。由于阻斷dNTP的線粒體運輸能夠緩解從肥胖個體和SAMHD1缺陷小鼠分離的巨噬細胞中NLRP3炎癥小體的過度激活，我們的研究結果表明，靶向線粒體dNTP運輸可能提供一種治療策略，以減輕肥胖引起的炎癥及其相關疾病。
荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質體，廣泛用于體內單核巨噬細胞清除，頻頻登刊Cell，Nature和Science。如果您也在研究巨噬細胞，需要訂購巨噬細胞清除劑劑，就可以隨時聯系大中華辦事處靶點科技（Target Technology），專業技術團隊給您巨噬細胞清除提供整套解決方案。
原始文獻：
Danhui Liu et al. ,Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity. Science391,eadq9006(2026). DOI:10.1126/science.adq9006
